20. yüzyılın başında, Edwin A. Abbott tarafından kaleme alınan Düz Dünya[1] iki boyutlu bir dünyayı anlatır. Bu dünyadaki kahramanımız; KARE, rüyasında tek boyutlu dünyaya giderek oradakilere iki boyutlu dünyanın varlığını anlatmaya çalışır, ancak çabaları sonuçsuz kalır. Ardından kendi dünyasında üç boyutlu KÜRE ile karşılaşır. KÜRE’nin ne olduğunu ve onun dünyasını anlamak için yapabileceği tek şey KÜRE’nin dünyasına yani Uzay Dünyası’na gitmektir…
Yaşam bilimlerine ilişkin buluşlar da Patent Dünyası’nda adeta tek boyutlu veya en iyi ihtimalle iki boyutlu olarak kendilerini gösterme şansı bulmaktadırlar. Bu durum, özellikle son yıllarda patent başvuru sayıları hızlıca artan antikor ve peptit[2] ilaçların 3-boyutlu yapısal ve işlevsel özelliklerinin[3] patent başvurularındaki ifadelerini zorlaştırmaktadır.
Bu yazının konusunu oluşturan Nisan 2021 tarihli Avrupa Patent Ofisi (EPO) Temyiz Kurulu kararı da (T 2944/18[4]) peptit ilaç öncüllerine ilişkin bir başvuruyu konu almaktadır.
Söz konusu kararda görüşülen EP 11775737.7[5] numaralı Avrupa patent başvurusunda açıklanan buluş; kalsiyum bağlayıcı bir protein olan S100-A1’in kısa fragmentlerini içeren ve inotropik etkiler[6] gösteren peptitlerle ilgilidir. S100-A1’den elde edilen ve 4 amino asitten oluşan çekirdek motif[7] (S100-A1 proteininin 79-82 amino asitleri) ise peptitlerin hücre girişleri (membran penetrasyonları) ve dolayısıyla işlevsellikleri için gerekli minimum özellik olarak söz konusu başvuruda açıklanmıştır.
İnceleme safhasında, başvurunun istem 1’i bir Madde 54(3) EPC[8] dokümanı[9] olan WO2010/118878[10] numaralı uluslararası başvuruya (D3) göre yeni bulunmamış ve başvuru reddedilmiştir. D3 dokümanı; bir kas fonksiyonu iyileştirici amino asit dizisi içeren peptitleri açıklamaktadır. Söz konusu peptitler; S100-A1 proteininden elde edilmekle birlikte kalp kası bozukluklarının tedavisinde de kullanılabilmektedir (D3: sayfa 1, satır 5 ila 9).
Başvuru sahibi (Temyiz eden taraf), İnceleme Bölümü’nün ret kararını temyize taşımış, ancak Temyiz Kurulu (Kurul) da İnceleme Bölümü’ne benzer bir perspektifle ana talep[11] isteminin kapsamını çok geniş yorumlayarak, söz konusu istemin D3 dokümanı karşısında yeni olmadığı sonucuna varmıştır. Temyizde sunulan yedek talep[12] ise birinci tıbbi kullanım istemlerinin yenilik değerlendirmesinin ilk kez yapılmasını gerektirdiğinden; dosya, Kurul tarafından inceleme safhasına geri gönderilmiştir.
Temyiz eden tarafın, Kurul’a, sunduğu ana talep ve yedek talep istem setlerindeki önemli istemlerin Türkçe çevirileri ve Kurul’un bu istemlerin kapsamını nasıl belirlediği kısaca aşağıda paylaşılmıştır.
Ana Talep
İstem 1
1. Bir hidrofilik domain ve/veya bir veya daha fazla membran penetrasyon arttırıcı domainler ve SEQ ID NO: 38* amino asit dizisinde olan S100-A1 proteininden elde edilen bir domain içeren veya domainden oluşan bir pozitif inotropik peptit olup, özelliği söz konusu S100-A1 proteininden elde edilen domainin aşağıdaki inotropik motifin 4 ila 9 ardışık amino asitinden oluşması
𝛟1-𝛟2-𝛟3-𝛟4-X5-𝛙6-L7-[T/A]8-𝛙9-𝛙10
ve en az 𝛟4-X5-𝛙6-L7 çekirdek motifini içermesi olup,
özelliği, 𝛟 ve 𝛙 ‘nın her seferinde bağımsız olarak alanin, metiyonin, izolösin, lösin ve valinden oluşan bir gruptan seçilmesi ve X’in herhangi bir aminoasit olması,
özelliği söz konusu peptitin:
- 10 ila 40 amino asit uzunluğuna sahip olması ve
- bir pozitif inotropik aksiyon göstermesi ve
özelliği söz konusu peptitin:
- SEQ ID NO: 39** ‘un 9’dan fazla ardışık amino asitini içermemesi veya
- söz konusu S100-A1 proteininden elde edilen domain dışında SEQ ID NO: 39 aminoasitlerinden en az %80 farklı olmasıdır.
* Doğal insan S100-A1 proteininin birincil (primer) yapısı (94 amino asit)
** S100-A1 C-terminal’in 20-mer peptit olarak birincil (primer) yapısı (75 ila 95 amino asitler)
Yedek Talep 1 – Birinci tıbbi kullanım
İstem 1
Temyiz gerekçesinde; Temyiz eden taraf ana talepteki istem 1 ve istem 2’nin sonuna aşağıdaki ifadeyi ekleyerek yedek talepteki istem 1 ve istem 2’yi sunmuştur.
“özelliği pozitif inotropik peptit tıbbi kullanım içindir”.
Temyiz müzakerelerinde, Kurul; ana talebin istem 1’ini aşağıdaki şekilde yorumlamıştır.
Aşağıdakileri içeren veya aşağıdakilerden oluşan bir pozitif inotropik peptit:
- Tanımlanmış uzunlukta (4 ila 9 amino asit) bir peptitten oluşan ve en az belli bir çekirdek motif (4, 5, 6 ve 7 pozisyonlarında) içeren S100-A1 (SEQ ID NO:38) proteininden elde edilen bir domain
- Bir hidrofilik domain ve/veya
- (bir) membran penetrasyon domain(leri)
İnceleme safhasında, reddin gerekçesi olan D3 dokümanının önemli istemlerinin Türkçe çevirileri ise aşağıdaki şekildedir.
İstem 1
- 𝛟4-X-𝛙-L-[T/A]- 𝛙2 amino asit motifinden oluşan veya içeren bir kas fonksiyonu iyileştirici amino asit dizisi içeren bir peptit olup,
- özelliği 𝛟 ve 𝛙 ‘nın her seferinde bağımsız olarak seçilen hidrofobik aromatik olmayan amino asitlerden seçilmesi ve X’in her hangi bir amino asit olması,
- özelliği kas fonksiyonu iyileştirici amino asit dizisinin bir S100-A1 proteininin karboksi- terminal amino asitlerinin 18 ardışık amino asitlerinden daha fazla içermemesi, peptitin maksimum toplam uzunluğunun 100 amino asit olması ve peptitin pozitif inotropik etki göstermesidir.
İstem 8 ve İstem 9
8. İstem 1 ila 7’den herhangi birine göre sunulan peptit olup, özelliği söz konusu kas fonksiyonu iyileştirici amino asit dizisi aşağıdaki amino asit dizisini içerir veya oluşur.
[V/I]-[V/I]-[L/M]-[V/I/M]-[A/G/S]-[A/V]-L-[T/A]-[V/A/I]-[A/M/V]
9. İstem 1 ila 8’den herhangi birine göre sunulan peptit olup, özelliği söz konusu kas fonksiyonu iyileştirici amino asit dizisi aşağıdaki amino asit dizilerinden oluşan gruptan seçilen bir amino asit dizisini içerir veya oluşur.
V-V-L-V-A-A-L-T-V-A (SEQ ID NO: 4),
V-I-L-V-A-A-L-T-V-A (SEQ ID NO: 6),
V-V-M-V-A-A-L-T-V-A (SEQ ID NO: 7),
I-I-L-V-G-A-L-T-V-A (SEQ ID NO: 95),
V-V-L-I-A-A-L-A-A-A (SEQ ID NO: 263),
V-I-L-V-S-V-L-T-V-A (SEQ ID NO: 186),
I-I-L-M-G-A-L-T-V-A (SEQ ID NO: 334), ve
V-V-M-V-A-A-L-T-V-V (SEQ ID NO: 50).
Kurul; D3 dokümanının istem 1’ini aşağıdaki şekilde yorumlamıştır.
D3 dokümanının istem 1’i; 𝛟4-X-𝛙-L-[T/A]- 𝛙2 amino asit dizisinden oluşan veya içeren bir pozitif inotropik amino asit dizisi içeren bir peptite ilişkindir. Söz konusu peptit, 6 amino asit uzunluğunda (6-mer) olmakla birlikte ana talep istem 1’de sunulan 10-mer inotropik motifin çekirdek motifini (burada 𝛟4-X-𝛙-L şeklinde gösterilmiştir) içermektedir. D3 dokümanı bağımlı istemleri; istem 6 ve istem 7 ise ana talep istem 1’e benzer şekilde 𝛟 ve 𝛙 notasyonlarının; alanin, metiyonin, izolösin, lösin ve valinden oluşan bir gruptan seçilmesi olarak tanımlamıştır. D3 dokümanı bağımlı istemleri istem 8 ve istem 9 ise D3 istem 1’inde sunulan 6-mer amino asit dizisi motifini içeren 10-mer peptidleri açıklamaktadırlar. D3 dokümanı istem 12 ise sunulan peptitin ayrıca bir hidrofilik motif ve/veya bir membran penetrasyon iyileştirici motif domaini içerdiğini belirtmektedir. D3 dokümanı istem 16’ya göre ise söz konusu membran penetrasyon iyileştirici motif domaini 6 aminoasitten oluşmaktadır.
Temyiz Süreci
Ana talep – İstem 1 – Yenilik (Madde 54(3) EPC)
Temyiz eden tarafın; D3 dokümanının istem 8 ve istem 9’unda sunulan çeşitli 10 amino asit uzunluğundaki (10-mer) peptitlere ilişkin olarak ilk argümanı; söz konusu istemlerde açıklanan 10-mer peptitlerin S100-A1’den bir bütün olarak türetildikleri ve bu nedenle ana talepteki istemde sunulan ve S100-A1’den elde edilen domainin tasarlanmış yapısal (işlevsel) özellikleri ile bağdaşmadığı yönünde olmuştur. Örnek olarak; D3 dokümanın da sunulan SEQ ID NO 100 ve 102 dizileri seçilmiş ve bu dizilerde bulunan VAAL motifinin dizilerin geri kalanından izolasyonda olduğunun D3 dokümanı açıklamalarından çıkartılamayacağı görüşü de belirtilmiştir.
Kurul, D3 dokümanı İstem 9’da (örn. SEQ ID 4, 6, 7 ve 50) ve aynı dokümanın sayfa 29 ila 34’ünde (örn. SEQ ID 100 ve 102) açıklanan peptitlerin iki adet 3-mer ile birleştirilmiş bir çekirdek motiften (𝛟4-X5-𝛙6-L7) oluşan 10-merler olarak değerlendirmiştir (bkz: Şekil 3).
Kurul; ayrıca örneğin SEQ ID No 100 (I-I-L-V-A-A-L-T-I-A) dizisine sahip olan peptitin ana talep istem 1’de açıklanan S100-A1 proteininden elde edilen peptitin tanımına karşılık geldiği sonucuna aşağıdaki sebeplerden ötürü varmıştır;
SEQ ID No 100 (I-I-L-V-A-A-L-T-I-A) dizisine sahip peptit;
– ana talep istem 1’deki S100-A1’den elde edilen peptitin 4 ila 10 pozisyonlarından oluşmaktadır (örn. 7 ardaşık amino asit; burada pozisyon 8; treonin, pozisyon 9; izolösin ve pozisyon 10; alanin)
– I-I-L trimerini “içermektedir”.
Bu nedenle Kurul, bilhassa ana talepteki istem 1’deki “içermektedir” ifadesi nedeniyle D3 dokümanı İstem 9’un kapsamının, ana talep istem 1’de sunulan peptitlere dahil olduğu sonucuna varmıştır. Dolayısıyla Kurul, temyiz eden tarafın bu argümanını kabul etmemiştir.
Temyiz eden tarafın ikinci argümanına göre ise D3 dokümanı; kas fonksiyonu iyileştirici motifin 10 amino asitinden daha az amino asit içeren peptitlerin pozitif inotropik etkisini açıklamakta başarılı değildir.
Ancak, Kurul ana talep istem 1’in kapsamını değerlendirdiğinde kas fonksiyonu iyileştirici motifin 9 veya daha az amino asit içeren dizileri ile bu motifin çevresindeki amino asit dizilerini de kapsadığı kanısındadır (yukarıda anlatılan SEQ ID NO 100 analizine dayanarak).
Temyiz eden tarafın -yapısal bağlamdan izolasyonda olan bir peptite dayanan- işlevsellik argümanı da böylece Kurul tarafından geçersiz sayılmıştır.
Bu hususlar gereğince, Kurul, ana talep istem 1’in yenilik kıstasına haiz olmadığı sonucuna varmıştır.
Yedek Talep 1
Yedek talebin değiştirilen İstem 1 ve İstem 2’si pozitif inotropik peptitin birinci tıbbi kullanımına ilişkindir.
Temyiz eden taraf; D3 dokümanının, bir S100-A1 proteinin inotropik motifinden elde edilen 10 amino asitten az amino asit içeren peptitlerin terapötik etkilerini, teknik alanda uzman bir kişi tarafından buluşun uygulanabilmesini sağlayacak şekilde yeterince açık ve tam olarak açıklamakta başarısız olduğunu, dolayısıyla da D3 dokümanının söz konusu peptitin herhangi bir tıbbi kullanımını öngöremeyeceğini iddia etmektedir.
Kurul, yapısal ürün istemlerinin yenilik kriterine haiz olmamasının bu ürünlerin birinci tıbbi kullanımlarının da yenilik değerlendirmesine uygulanamayacağı gerekçesiyle temyiz eden tarafa bu konuda katılmıştır.
Dosyanın inceleme safhasına geri gönderilmesi (Madde 111(1) EPC[13], Madde 11 RPBA 2020[14])
Temyize konu olan karar yalnızca ürün istemlerinin yenilik kriteri değerlendirmesine ilişkin olduğu ve birinci tıbbi kullanım istemlerinin yenilik değerlendirmesi konusunda sessiz kaldığı için temyiz safhasında “ilk kez” olarak D3 dokümanını yeterlilik bakımından incelenmesi durumu ile karşı karşıya kalınmıştır.
Kurul, bu durumu Madde 11 RPBA 2020 kapsamında bir “özel sebep” olarak değerlendirmiş ve dosyayı daha ileri bir inceleme için İnceleme Bölümü’ne iade etmiştir.
Bu karardan birkaç ay sonra başvuru sahibine iletilen 05.07.2021 tarihli İnceleme Bölümü yazışması[15] ise birinci tıbbi kullanım açısından yapılan değerlendirme sonucu D3 dokümanında sunulan peptitlerin tedavi amaçlı olarak kullanılabileceklerinin yine söz konusu dokümanda belirtildiklerini söylemektedir.. Dolayısıyla Yedek talep istem 1 de yenilik kriterine haiz bulunmamıştır.
§ § §
Bir proteinin primer yapısından (1 -boyutlu) tersiyer (3-boyutlu) yapısını (bkz Şekil 4) -dolayısıyla da işlevsel özelliklerini öngörmek biyolojinin en karmaşık problemlerinden biridir. Bu bağlamda -kati bir biyolojik perspektiften- bakıldığında Temyiz eden tarafın özellikle birinci argümanındaki geçerli noktaları görmezden gelmek mümkün olmasa da, patent ofislerine, proteinlerin primer yapılarda amino asit dizileri olarak (ST.26 WIPO standartı16) sunulduğu unutulmamalıdır. Bu sebeple, istem yazımının salt biyoloji bilimi perspektifinden ziyade patent ofislerinin mevcut görüşleri doğrultusunda yazılması büyük önem arz etmektedir.
4-mer çekirdek motif etrafınca başka amino asit dizileri eklenerek tasarlanan peptitleri açıklayan ana talep istem 1, -3-boyutlu yapılarının aksine- tek boyutlu dizi düzleminde bakıldığında oldukça geniş bir kapsama sahip olmaktadır. Bu nedenledir ki D3 dokümanında sunulan ve 6-mer motife (4-mer çekirdek motifini içermektedir) sahip peptitler ana talep istem 1 kapsamı içinde görülerek söz konusu istemin yenilik kriterine haiz olmamasına neden olmuşlardır.
Protein (örn. antikor, peptit) buluşlarının istemleri tasarlanırken proteinin yapısal (3-boyutlu) değil tek boyutlu olarak temsil edildiği hususunu hesaba katmak olası başvurular için büyük önem taşımaktadır.
EPO’nun biyolojik diziler içeren buluşlara yönelik genel yaklaşımında, protein dizileri ve bu proteinlerin işlevsellikleri arasındaki öngörülemez ilişki şimdilik hesaba katılmamaktadır. EPO’ya göre bir proteinin (örn. antikor, peptit, vs.) belli bir işlevi biliniyorsa, aynı işleve sahip ancak farklı dizilimde olan proteinler de standart/rutin çalışmalar sonucunda elde edilebilir.
Birleşik Devletler Patent ve Marka Ofisi (USPTO) ise protein işlevselliği konusuna “yapısal aşikarsızlık” (structural non-obviousness) prensibi ile yaklaşmaktadır. Söz konusu prensibi kullanan ofisler bilinen bir proteinin işlevi ile aynı işlevi gösteren farklı dizideki bir proteinipatentlenebilir olarak görmektedirler.
Molekül patentlerinde dahi Markush formülleri sayesinde iki boyutlu yapıların patent dokümanlarında ifade edilebilmesine rağmen, moleküllerden daha karmaşık olan protein ilaç/ilaç öncüllerinin primer (1- boyutlu) yapılarda bir nevi Düz Dünya’da korunmaya çalışılması, farklı patent ofislerinde farklı yaklaşımlara yol açmaya devam edecek gibi gözükmektedir.
Ayça KOROĞLU
Temmuz 2022
§ § §
DİPNOTLAR
[1]Abbott, Edwin Abbott, 1838-1926. Flatland: a Romance of Many Dimensions. New York :Dover Publications, 19531952.
[2]Peptitler; tanımlanmış bir düzende, amino asitlerin birbirine bağlanmasıyla oluşan kısa polimerlerdir. Protein ve peptitlerin temel farkı peptitlerin kısa, polipeptitlerin/proteinlerin ise uzun olmasıdır.
[3] Biyolojinin önemli temalarından biri yapının işlevi belirlemesidir (structure determines function). Bu temaya göre biyolojik yapıların kendi içlerinde nasıl düzenlendikleri, onların spesifik görevlerini nasıl yerine getireceklerini belirler.
[4] T2944/18 sayılı kararı:
https://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t182944eu1.html
[5] EP 11775737.7 numaralı başvuru:
[6]Kalp kasının kontraksiyon gücü yani kasılabilirliği inotropizm olarak tanımlanır. İnotropik etki ise kalp kasının kasılma gücünün değişmesidir.
[7]Protein dizisi içinde kısa, korunmuş bir bölge. Motifler genellikle bir proteinin bağımsız olarak katlanabildiği ve çalışılabildiği kabul edilen parçalarının (domain) yüksek derecede korunmuş bölgeleridir.
[8] European Patent Convention – Avrupa Patent Anlaşması
[9]Avrupa Patent Anlaşması 54 üncü madde 3. paragraf kapsamındaki patent/patent başvurusu dokümanları; önceki tekniğe ait “ara” dokümanlar olarak da tanımlanmaktadır. Bu tür dokümanlar patent ofisinin yürüttüğü araştırmadan daha sonraki bir tarihte yayınlanmış ancak araştırmanın nedeni olan patent başvurusunun dosyalanma tarihinden daha önceki bir tarihte dosyalanmışlardır.
[10] WO2010/118878numaralı uluslararası başvuru:
[11] Ana talep istem setine buradan ulaşabilirsiniz.
https://register.epo.org/application?documentId=E2L391YY5715DSU&number=EP11775737&lng=en&npl=false
[12] Yedek talep 1 istem setine buradan ulaşabilirsiniz.
https://register.epo.org/application?documentId=E2L3911P7909DSU&number=EP11775737&lng=en&npl=false
[13] Madde 111 EPC: Temyizler açısından karar
(1) Temyizin meşruiyeti hakkındaki incelemeden sonra, z Kurul temyiz hakkında karar verir. Temyiz Kurulu ya temyiz edilen karar yönünden sorumlu olan Bölümün yetki alanı içerisinde faaliyet gösterir veya yeniden karar vermesi için konuyu bu Bölüme geri gönderir.
https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/epc/2020/e/ar111.html
[14] Madde 11 RPBA 2020:
Fesih: Kurul, özel sebepler oluşmakdıkça, temyiz edilen kararın sahibi bölüme söz konusu kararı ileri bir inceleme için geri göndermeyecektir. Görüşmelerde bariz olan asli hatalar da bu tarz özel sebeplere dahildir.
[15]İnceleme Bölümü’nden gelen komünikasyona buradan ulaşabilirsiniz.
https://register.epo.org/application?documentId=E6E2YB1L9175DSU&number=EP11775737&lng=en&npl=false
[16]Şu anda WIPO ST.25 standartı dizi listelerini dosyalamak için kullanılmaktadır. 01/01/2022 tarihi itibariyle kullanılacak format WIPO ST.26 standartı olarak belirlenmiştir.https://www.wipo.int/export/sites/www/standards/en/pdf/03-26-01.pdf