1. Giriş
Bir genetik modifikasyon yöntemi olan CRISPR/Cas9 düzenli aralıklarla bölünmüş palindromik tekrar kümeleri anlamına gelmektedir (CRISPR- “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”). CRISPR bölgeleri, kendilerini tekrar eden en kısa DNA dizilerinden oluşmaktadır. Bu sistemin keşfi, bakteriler üzerinde bir anlamda kes/yapıştır sistemi ile bakterilerin bağışıklık sistemlerinin güçlendirilerek, ilgili bakterilerin de kullanımıyla diğer canlı türlerinin genetik yapılarının değiştirilebileceğinin bulunmasıyla ortaya çıkmıştır. Bu tekniğin şimdiden biyoloji dünyasının interneti olarak anılması tesadüf değildir[1]. Zira, CRISPR/Cas9 tekniği diğer tekniklere nazaran oldukça ucuz maliyetlidir (Örneğin CRISPR/Cas9 ile birkaç dolarlık bir maliyetle sentezlenen kısa oligonükleotitler, bir başka genetik modifikasyon aracı TALEN ile 5.000 Dolar ve bir diğeri ZFN ile 6.000 Dolara mal olmaktadır[2]). CRISPR/Cas9 tekniğinin sayısız kullanım alanı bulunmaktadır; Parkinson, körlüğe sebep olan Retinitis pigmentosa hastalığına tedavi bulunmuştur. Bu tekniğin nesli tükenmekte olan Hint filleri üzerinde kullanılmasıyla, onların Sibirya soğuğuna bile dayanıklı tüylü mamutlar haline getirilmesi Harvardlı genetikçi George Church’e göre mümkün hale gelmiştir[3].
İşte bu yenilikçi ve çığır açan yöntemin patenti de aynı derecede çetin savaşlara sahne olmuştur. CRISPR/Casn9 tekniğinin patentlenme macerası, bizlerin ABD ve EPO patentlenebilirlik kriterlerinin karşılaştırmasını yapmasına olanak sağlamaktadır.
2. ABD Patent Süreci
CRISPR/Cas 9 sistemi ilk kez Kaliforniya Üniversitesi’nden Jennifer Doudna ve Almanya Helmholtz Enfeksiyon Araştırma Merkezi’nden Emmanuelle Charpentier tarafından keşfedilmiştir. Bu araştırmacıların ABD Patent ve Marka Ofisi’ne (USTPO) başvurusu 155 farklı patent talebini içermektedir. Bu patent taleplerinden ilki 25.04.2012 tarihlidir. Bu sistemi ilk kez keşfederek uygulayan Kaliforniya Üniversitesi’ne karşılık; MIT (Massachusetts Institute of Technology) ve Harvard Üniversitesi’nin kurduğu Broad Institute araştırmacısı Feng Zhang ökaryot hücrelerde CRISPR/Cas9 gen düzenleme yönteminin patenti için 12.12.2012 tarihinde başvuru yapmıştır.
Zhang’in insan genomu üzerinde yaptığı CRISPR/Cas9 modifikasyonuna ilişkin patent talebi 2014 yılında USTPO’da US8871445B2 numaralı patent kaydıyla tescil edilmiştir. İnsan genomu üzerinde 12.12.2014 tarihli patent ile 12.12.2033 yılına kadar bu patent, Broad Institute lehine koruma altındadır.
İnsan genomu üzerinde CRISPR/Cas9 tekniğinin patentinin Broad Institute’un elinde bulunması, bu sistemi daha önce keşfetmiş ancak bunu prokaryot hücreler üzerinde geliştirmiş Kaliforniya Üniversitesi’nin patent iptali için aksiyon almasına sebep vermiştir.
2017 yılında Zhang’in patentine itiraz edilmiş ancak USTPO, Kaliforniya Üniversitesi’nin argümanlarını kabul edilebilir bulmamıştır[4].
Patent Yargılamaları İtiraz Kurulu (Patent Trial and Appeal Board) önüne gelen bu itirazda, Broad Institute’un ökaryot hücrelerle sınırlı patenti ile Kaliforniya Üniversitesi’nin hiçbir çevre ile sınırlandırılmamış patentinin farklı olduğuna hükmetmiştir. Burada ABD Patent Kanunu madde 101’in belirlediği patentlenebilirlik kriterinin teknikte uzman kişi tarafından tahmin edilebilirliği, Kaliforniya Üniversitesi’nin talebinin reddedilmesinde ön ayak olmuştur. Buna göre ökaryot hücrelerde uygulanan sistemin geliştirilmesi, bunu prokaryot hücreler üzerinde geliştiren teknikte uzman kişi tarafından tahmin edilemeyecektir[5].
Kaliforniya Üniversitesi bu kararı ABD Federal Temyiz Mahkemesi önüne taşımıştır. Eylül 2018 tarihli kararda CRISPR/Cas9 sisteminin hedef DNA’dan kesilerek uygulamasına ilişkin tarafların yayınlarının içeriği ve kronolojisi ele alınmıştır. Kaliforniya Üniversitesi Ağustos 2012’de hücresel olmayan, deneysel alanda sistemin uygulamasına ilişkin yayınını yapmıştır; 2013 Şubat ayında Broad Institute insan hücre hattında CRISPR/Cas9 sistemine ilişkin makalesini yayınlamıştır. Kaliforniya Üniversitesi’nin ‘859 sayılı başvurusunun özel bir hücre tipine yönelik olmadığı tespit edilmiş ve sonuçta yine patent ihlalinin olmadığına karar verilmiştir[6]. Kaliforniya Üniversitesi’nin Yüksek Mahkeme’de patent ihlalini talep etmekten başka bir şansı kalmamışken, güncel olarak patentin Broad Institute adına tescilli olduğunu söyleyebiliriz.
ABD Patent Kanunu uyarınca, patentlenebilirlik kriterlerinden bir tanesi “aşikârlık” basamağı olarak adlandırılmıştır. Bu basamak uyarınca Zhang’in ökaryot hücrelerde uyguladığı CRISPR/Cas9 sisteminin patentlenebilirliğinin, Kaliforniya Üniversitesi’nin prokaryot hücrelerde uyguladığı sistemin kompleks yapılardaki uygulanabilirliğinin başarılı olmasına yönelik öngörülebilirlik analizi aşikârlık basamağı uyarınca Mahkeme ve patent uzmanları tarafından yapılmıştır[7].
Belirtmek isteriz ki, henüz Yüksek Mahkeme aşaması ile ilgili somut bir gelişme olmasa dahi, Zhang her halükarda karşı Cas9 enziminden daha iyi bir alternatif olan Cpfl enziminin patentini 2015 yılında almıştır[8].
3. EPO Patent Süreci
ABD’de büyük tartışmalar yaratan CRISPR/Cas9 patent tartışmasının galibi Broad Institute olarak görünmektedir. Avrupa’da ise farklı bir sürecin izlendiği görülmektedir. Bu anlamda Avrupa Patent Sözleşmesi (APS) ile ihdas edilen patent basamakları, patent tescilinde hangi tarafın zafer kazanacağını belirlemiştir.
Kaliforniya Üniversitesi, Avrupa Patent Ofisi (EPO) patentine Ağustos 2014 tarihinde başvurmuştur. Bu başvurudan sonra bu patent tescilinin uygun olmadığına dair üçüncü taraf görüşleri ileri sürülmüştür. APS madde 155 uyarınca:
“(1) Avrupa patent başvurusunun yayınlanmasından sonra, herkes başvurusu yapılmış olan buluşun patenlenebilirliğine ilişkin görüşlerini sunabilir. Bu görüşler yazılı olarak verilmeli ve görüşlerin dayandırıldığı gerekçelerin bir beyanını içermelidir. Söz konusu kişi Avrupa Patent Ofisi nezdinde yürütülen işlemlerin bir tarafı olmayacaktır.
(2) 1 inci paragrafta belirtilen görüşler, bu görüşlere karşı kendi görüşlerini bildirmesi için başvuru sahibi veya patent sahibine bildirilir.”
Üçüncü taraf görüşleri; araştırmacıların ökaryot hücreler üzerinde geliştirdiği ve başvuruda anlattıkları sistemin, prokoryot hücreler üzerinde çalışmayacağı gerekçesiyle, patentin tescilinin iptal edilmesine yöneliktir. EPO uzmanları tarafından bu itirazlar ilgisiz bulunarak, Kaliforniya Üniversitesi’nin patent hakkının tescili sağlanmıştır.
APS ve ABD Hukukundaki patentlenebilirlik kriterlerinin birbirinden farklı basamaklar içermesi, CRISPR/Cas9 sisteminin farklı patent başvuruculara patentlenmesine olanak sağlamıştır.
ABD Patent Kanunu madde 101 uyarınca belirlenen patent basamaklarından aşikârlık basamağının karşılığı; APS’de yerini buluş basamağına bırakmıştır. EPO uzmanları buluş basamağının karşılandığına hükmederek Kaliforniya Üniversitesi’ne patent vermiştir.
ABD’nde halen patent tartışması sürerken, Kaliforniya Üniversitesi araştırmacılarına da buluş basamağını karşıladıkları gerekçesiyle EPO tarafından patent verilmiştir. Aşikârlık basamağı ise daha karmaşık bir değerlendirme sürecine tabidir. Bu kısaca “mantıklı bir başarı beklentisi” ve “beklenmeyen özellikler” olarak özetlenmiştir . Yani, önceki tekniğin, patenti istenen buluş için teknikte uzman kişiye beklenen bir başarı yaratması onu patentlenemez kılmaktadır[9]
4. Sonuç
CRISPR/Cas9 tekniğine ilişkin ardı ardına gelen gelişmeler aynı zamanda medyanın da ilgisini cezbetmektedir. Bu da patent savaşlarının daha görünür şekilde alevlenmesine sebep olmuştur. Örneğin, anne karnındaki HIV’li bebeklere CRISPR/Cas9 uygulaması yapan He Jiankui, birçok tarafın itirazıyla karşı karşıya kalmıştır. Bunun akla yatkın sebepleri de vardır. Zira uygulaması sınırsız bu tekniğe ilişkin etik sınırların henüz bir düzenlemeye oturmadan insana uygulanması gelecekte oldukça büyük tehlikeler arz edebilecektir. En basitinden öjenizm tehdidi kapıda kendisini göstermektedir. En nihayetinde ikiz bebeklerin DNA’larının değiştirilmesi araştırmacının 3 yıl hapis cezasına çarptırılmasına sebebiyet vermiştir[10].
CRISPR/Cas9 teknolojisinin sınırsız olanakları ve gelecekte kaynak olabileceği ekonomik potansiyel, patent savaşlarının da bu minvalde çetin geçmesine sebebiyet vermektedir. Zira CRISPR/Cas9’un patent sahibi, neredeyse geleceğin biyoteknolojisinin önemli bir kısmının tabiri caizse mülkiyetini elinde tutacaktır. Bu noktada patent avukatlarının da anlamlı manevraları ile kısa bir özetini bahsettiğim patent savaşları, incelemeye değer doneler vermiştir. Örneğin Kaliforniya Üniversitesi’nin başvurusuna karşılık, Broad Institute hızlı başvuru yöntemini kullanmıştır.
CRISPR/Cas9 patent savaşlarını, APS ve ABD Hukukundaki patentlenebilirlik basamakları değerlendirmesinde de kullanabilmek mümkündür. Bu açıdan biz hukukçulara da iyi bir karşılaştırma olanağı sağlanmaktadır.
Yıldız Tuğçe ERDURAN
Şubat 2020
* Yüksek Lisans tezimden derlemedir: Yıldız Tuğçe Erduran, Yaşayan Organizma Üzerinde Patentin Biyotıp Etiği ve Hukuku Açısından İncelenmesi, İstanbul Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü, 2019.
[1] Jim Yeadon, “Pros and Cons of ZFNs, Talens and CRISPR/CAS”, “https://www.jax.org/news-and-insights/jax-blog/2014/march/pros-and-cons-of-znfs-talens-and-crispr-cas#”
[2] Chris Cain, CRISPR Genome Editing, Science-Business Exchange, Nature Publishing Group, v.6, 2013, s.2
[3]Steven Park, “How CRISPR Could Change the World—And Why that Frightens Many of Us”, https://geneticliteracyproject.org/2016/10/04/crispr-change-world-frightens-many-us/ (Erişim Tarihi: 19.04.2019).
[4] Karar metni için bkz: “The Broad Institute, Inc., Massachussetts Institute of Technology, and President and Fellows of Harvard College v. The Regents of The University of California, University of Vienna, and Emmanuelle Charpenter” https://www.broadinstitute.org/files/news/pdfs/106048DecisiononMotions.pdf
[5][5] Gene Quinn, “CRISPR Patent Interfrence Ended by USTPO Because Parties’ Claims Do Not Interfere”, https://www.ipwatchdog.com/2017/02/16/crispr-patent-interference-ended-uspto/id=78455/
[6] crRNA ve tracrRNA; rehber RNA (gRNA) bileşenleri ve doğada kendiliğinden var olan moleküllerdir. Patrick Diep, “What’s the Difference Between crRNA, tracrRNA, and gRNA in CRISPR/Cas9?” https://www.quora.com/Whats-the-difference-between-crRNA-tracrRNA-and-gRNA-in-CRISPR-Cas9
[7] Jacob S Sherkow, “Inventive Steps: the CRISPR Patent Dispute and Scientific Progress”, EMBO Reports (2017) 18, 1048-1050
[8] Knut J Egelie, Gregory D Graff, Sabina P Strand & Berit Johansen, “The Emerging Patent Landscape of CRISPR–Cas Gene Editing Technology”, Nature Biotechnology, v 34, v.10, Kasım2016, s.1030.
[9] Ayşegül Özdemir, “Patenting Biotechnological Inventions in Europe and the US”, Ankara Bar Review, 2009/1, s.46
[10] Çin’de bebek genleriyle oynayan biyofizikçi He Jiankui, 3 yıl hapis cezasına çarptırıldı, https://tr.euronews.com/2019/12/30/cin-de-bebek-genleriyle-oynayan-biyofizikci-he-jiankui-3-yil-hapis-cezasina-carptirildi