Aşıda Patent Tartışmalarına mRNA Tabanlı Aşılar Özelinde Bir Bakış

“Bizi de çok üzdüler, ama sabah kalktık deney yaptık.”

Tesla’ya atfedilen bu sözü gerçekten Tesla mı söyledi bilmiyoruz, ama Tesla’nın söylemiş olduğuna dair inancın temelinde kuşkusuz Tesla’nın çalışkanlığı ve çığır açan buluşları yatıyor. Belgrad’daki Tesla Müzesi’nin patent bölümünde Tesla’nın ilk patent başvurusunu 26.01.1886 tarihinde yaptığı vurgulanırken, 300’den fazla patent başvurusu bulunduğu belirtiliyor.

Covid-19 pandemisinin devam ettiği bu günlerde aşı arzında yaşanan sıkıntılar, patent hukukunu tekrar tartışmaya açıyor. Biontech aşısının klinik deney sonuçlarının kamuoyuna açıklandığı günlerde aşının mucitlerinden Özlem Türeci bir röportajında yirmi beş yıldır immünoloji alanında çalıştıklarını söylüyor ve “Düğün günümüzde bile laboratuvarda çalıştık” diye ekliyor. [1]

Kimya alanında ve daha özelde farmasötik alanındaki önemli buluşların hatırı sayılır bir bölümü akademisyenlerin laboratuvarlarında veya nispeten küçük sayılabilecek biyoteknoloji şirketlerinde gerçekleşiyor. Bir ürünün ‘çekirdeği’ bu laboratuvarlarda yaratılırken, ürünün ticarileşebilmesi, pazara sunulabilmesi için büyük şirketlerle lisans anlaşmaları imzalanıyor. Bugünlerde sıkça adını duyduğumuz PCR (Polymerase Chain Reaction- Polimeraz Zincir Reaksiyonu), koronavirüs salgını nedeniyle gündeme gelse de uzun yıllardır biyokimya ve genetik laboratuvarlarında kullanılmaktadır. PCR tekniği 1983 yılında Cetus isimli küçük bir biyoteknoloji şirketinde çalışan Kary Banks Mullis isimli bir biyokimyacı tarafından bulunmuş ve bu buluşun patenti 1989 yılında tanı ürünlerinin ticarileştirilmesi amacıyla için Roche Molecular Systems’e devredilmiştir. [2]

Benzer süreçler, Biontech’in mRNA tabanlı aşı geliştirme çalışmaları için Pfizer ile yaptığı işbirliğinde olduğu gibi, detaylı klinik araştırma adımlarını içeren ilaç ve aşı buluşlarının ticarileşmesinde de sıklıkla karşımıza çıkmaktadır.

Covid-19 Pandemisinin ilk günleri

31 Aralık 2019 tarihinde Çin, “viral pnömoni” vakalarıyla ilgili bir basın metni yayımlar. [3]

5 Ocak 2020 tarihinde Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Çin’in kendilerine ‘bir dizi zatürree vakası raporlandığını’ bildirdiğinde henüz koronavirüs kaynaklı ölümler rapor edilmemişti.

10 Ocak 2020 tarihinde Çinli yetkililerin salgına yeni bir koronavirüs türünün yol açtığını duyurdu.

Ve nihayet 12 Ocak 2020 tarihinde virological.org sitesinde yayınlanan gönderide, Çinli bilim insanların koronavirüsün genom dizilimini GenBank’a yüklediği açıklandı. O tarihten bu yana, GenBank veritabanında (erişim:MN908947.3) yer alan genom dizisine otuz binden fazla erişim sağlandı, bu sayede aşı ve ilaç çalışmaları hız kazandı. [4]

Covid-19 aşılarındaki fikri mülkiyet süreçlerine değinmeden önce gündemde yer alan birkaç koronavirüs aşısından bahsetmek faydalı olacaktır. Farklı disiplinlerden gelen okuyucular için daha anlaşılabilir olmak adına, biyokimya terimleri yerine mümkün oldukça gündelik dilde aşina olunan kelimelerle devam etmeye çalışacağım.

Pandemi boyunca geliştirilen aşıların büyük bir bölümü SARS-CoV-2 virüsünün insan hücrelerine girmek için kullandığı, dış çeperinde bulunan diken şeklindeki çıkıntıları (spike proteinleri) temel alınarak oluşturulmuştur.

CoronoVac Aşısı

Sinovac firmasına ait bu aşı, diğer aşılardan farklı olarak inaktif hale getirilen SARS-CoV-2 virüsü kullanmaktadır. Bu aşının içerisinde yer alan koronavirüsler maymun böbrek hücrelerinden üretilmiş, ardından beta-propiolakton ile etkisiz hale getirilmiştir. CoronoVac aşısında koronavirüs etkisiz hale getirilirken, virüsün dış çeperinde yer alan diken şeklinde spike proteinleri korunur. Bu sayede aşının vücuda enjeksiyonu sonrası, savunma hücrelerimiz koronavirüsün spike proteinini tanımaya başlar ve bu proteini hedefleyen antikorlar üretirler. [5]

Vaxzevria Aşısı

Oxford Üniversitesi ve AstraZeneca firmasının ortak çalışması olan bu aşı, virüsün dış çeperinde bulunan diken şeklindeki proteinleri üretebilmeye yönelik genetik talimat içeren DNA kullanımını içermektedir. Koronavirüsün diken şekline sahip proteininden (spike protein) sorumlu geni, bir adenovirüse (grip benzeri semptomlara yol açan bir virüs) eklenir. Bu virüs hücrelerimize girebilir, ancak genetiği değiştirilmiş (rekombinant) bir virüs olduğu için hücrelerimizde kendini çoğaltamaz. DNA tabanlı aşıların en büyük avantajı adenovirüsün sağlam protein kılıfı ve DNA’nın RNA’ya oranla oldukça dayanıklı olması sayesinde ev tipi buzdolaplarında bile depolanabilecek kararlılığa sahip olmasıdır. [6]

Bir aşının kolumuza enjekte edildikten sonraki macerasına kısaca değinecek olursak; aşıdaki adenovirüsün yolculuğu hücre yüzeyimizdeki proteinlere tutunmakla başlar, hücrenin içine çekilmesi ile devam eder. Ardından adenovirüs hücremizin DNA’sının depolandığı çekirdeğe yerleşir ve artık biz birer “konak” oluruz. Adenovirüsün genetiğini değiştirdiğimiz için vücudumuzda kendini kopyalayıp, çoğalamaz ama hücremize emirler verebilir, örneğin ‘koronavirüsün spike proteini oluştur’ talimatı gibi. Adenovirüsün DNA’sınına, koronavirüsün spike proteini üretilmesinde kullanılacak genetik bilgiyi aşının üretim aşamasında laboratuvarda eklemiştik. Adenovirüsun bu genetik talimatları sayesinde, spike proteinin sentezlenmesi için gereken mRNA’yı (mesajcı RNA) çekirdekte üretmeye başlarız (Transkripsiyon). Aminoasitleri ‘hücrenin içinde ama çekirdeğin dışında bulunan ribozomlar’da üretebildiğimiz için adenovirüsümüzün DNA’sında bulunan genetik talimatları kendi üzerlerine yazan mRNA’lar, çekirdekten çıkararak ribozoma gelir ve koronavirüsün spike proteini oluşturan aminoasitleri üretebilmesi için gereken genetik bilgileri ribozoma aktarır (Translasyon). Artık sıra vücudumuzun kendi ürettiği (aslında koronavirüsün diken proteini ile aynı genetiğe sahip) diken proteini ile savunma hücrelerimizin tanışmasına gelir. Bu ‘tanışma’ evresinde, koronavirüsün sivri uçlarını içeren spike proteinleri savunma hücrelerimiz tarafından tanınmaya başlar ve bu sayede ileride olası bir SARS-CoV-2 temasında virüsün vücut içerisinde çoğalması önlenmiş olur.

Sputnik V Aşısı

Sputnik V aşısı, Oxford/AstraZeneca aşısına benzer bir teknik ile, koronavirüs spike protein genini, biri Ad26 ve diğeri Ad5 olarak adlandırılan iki tür adenovirüse eklenmesiyle elde edilir. Vücut içerisinde aşının izlediği yol yukarıda bahsedildiği gibidir. [7]

mRNA Tabanlı Aşılar

Bilindiği gibi mRNA tabanlı aşı geliştiren şirketlerin başlıcaları Moderna ve BioNTech’tir. mRNA tabanlı aşılar temelde;

(i) spike proteininin üretim talimatını içeren mRNAyı,

(ii) mRNA’nın hücreye teslim edilmesini sağlayan bir dağıtım sistemini,

(ii) mRNA’nın genetik bilgiyi ribozoma iletinceye kadar bozulmasını önleyen lipit nanopartikülü (LNP)

içerir.

mRNA aşılarında, aşı içeriğinde herhangi bir virüsün DNA’sı bulunmaz, koronavirüsün diken ya da taç şeklindeki proteinlerinin (spike protein) üretilmesinde kullanılacak genetik bilgiye sahip mRNA’lar bulunur. Dolayısıyla mRNA aşısında hücrenin çekirdeğine girilmez, aşıdaki mRNA hücreye girdikten sonra ribozoma koronavirüsün spike proteinini üretebilmesi için genetik talimatları iletir.

Aslında mRNA’daki her üç baz grubunun bir kodon oluşturduğu, her bir kodonun belirli bir amino asidi kodladığı ve mRNA’nın bir proteini oluşturan amino asit zincirini sırayla birleştirmek için bir şablon olarak kullanıldığı uzun yıllardır biliniyor. Her hücre kendi DNA’sı üzerinden mRNA sentezler (transkripsiyon), bu mRNA protein sentezinin yapıldığı ribozoma gider ve ribozom mRNA’daki bilgi sayesinde aminoasit sentezler (translasyon).

Peki neden bu bilgiler mRNA tabanlı aşıların geliştirilmesi için yeterli olmadı? İşte burada karşımıza çıkan üç temel teknik problem yer alıyor.

1) Koronavirüse ait spike proteinin taklit edebileceğimiz stabil bir formunu (konformasyonunu) nasıl elde edeceğiz?

2) mRNA’yı hücre içi savunma sistemlerinin saldırısından nasıl koruyacağız? mRNA’ya güvenip ribozomun protein üretmesini nasıl sağlayacağız?

3) DNA gibi dayanıklı bir yapıya sahip olmayan mRNA’yı aşının dağıtımı zinciri boyunca ve aşı enjeksiyonu sonrası vücut içerisinde bozulmadan ilgili hücreye kadar nasıl ileteceğiz?

Yukarıda bahsedilen üç teknik probleme çözüm arayan onlarca patent/patent başvurusu bulunmaktadır. Bu sebeple aşağıda mRNA tabanlı aşıların merkezinde yer alan birkaç patent/patent başvurusuna değinilecektir.

Koronavirüsün dikenli çıkıntılarının hücremize bağlanmadan hemen önceki (prefüzyon) formunu nasıl taklit edeceğiz?

US10960070 (B2) ve EP3532095 (A1) nolu patent belgeleri:

Bu patentler A.B.D. Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı, Scripps Araştırma Enstitüsü ve Dartmouth College Mütevelli Heyeti’nin mülkiyetinde bulunmaktadır.

25.10.2017 başvuru tarihli söz konusu belgelerde olası bir koronavirüs pandemisine değinilmiştir. [8]

“SARS-CoV ve MERS-CoV’ın yüksek patojenitesi ve havadan bulaşabilirliği, başka bir koronavirüs pandemisi potansiyeli hakkında endişeleri artırdı. Yüksek vaka ölüm oranı, belirsiz bir şekilde tanımlanmış epidemiyoloji ve koronavirüslere karşı profilaktik veya terapötik önlemlerin yokluğu, etkili bir aşı ve ilgili terapötik ajanlara acil bir ihtiyaç yaratmıştır.”

Teksas Üniversitesi’nden Biyokimya Doçenti Jason McLellan ve Arkadaşları’nın buluşçu olarak yer aldığı söz konusu patent belgesi, “Prefusion coronavirus spike proteins and their use” başlığını taşımakta ve koronavirüsün spike proteinlerin prefüzyon (hücreye bağlanmadan önceki konformasyonu) formunda stabilize edildiği açıklanmaktadır.

Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH); protein mühendisliği kullanılarak koronavirüsün spike proteinini prefüzyon formunda stabilize eden, yeniden düzenlemesini önleyen ve antijenik olarak tercih edilen yüzeyleri açığa çıkaran bir CoV S protein aşı antijeni geliştirildiğini ve bu teknolojik geliştirmelerin US10960070 (B2), PCT/US2017/058370 (başvuru tarihi: 25/10/2017), US Başvuru No:16/344,774 (başvuru tarihi 24/04/2019), US Başvuru No:17/194,834 (başvuru tarihi 08/03/2021) kapsamında korunduğunu ifade eden bir bilgilendirme yayımlamıştır. [9]

Aşı tanımlarında, McLellan’nın buluşunu yani iki Prolin mutasyonu veya iki Prolin substitusyonunu kullandıklarını beyan eden Pfizer/BioNTech, Johnson & Johnson ve Moderna’nın söz konusu patentteki öğretiyi kullanabilmek için patent sahipleri olan Amerika Birleşik Devletleri Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı ve diğer başvurucularla, lisans anlaşmaları yapmış oldukları ve lisans ücreti ödedikleri düşünülüyor.

US10960070 (B2) nolu patentin aile üyesi olan EP3532095 (A1) nolu Avrupa Patent başvurusunun inceleme süreci Avrupa Patent Ofisi (EPO) nezdinde devam etmektedir.

mRNA’yı hücre içi savunma sistemlerinin saldırısından nasıl koruyacağız? Ribozomun, bizim üretimimiz olmayan bir mRNA’ya güvenip aminoasit üretmesini nasıl sağlayacağız?

US8278036 BB / EP2578685B1 / TR201909609 T4 nolu patent belgesi:

mRNA’nın hücre içine girip kendi üretimimiz olmayan, dışarıdan gelen mRNA’daki bilgiye güvenmesini nasıl sağlarız?’ sorusunun cevabı Pennsylvania Üniversitesi’nin mülkiyetinde bulunan ve başvuru tarihi 21/08/2006 olan US8278036 BB nolu patent belgesi ve bu patentin aile üyelerinde yer alıyor. Türk Patent ve Marka Kurumu (TÜRKPATENT) veritabanı incelendiğinde Türkiye’de TR2019/09609 tescil numaralı söz konusu patentin mülkiyetinin Pennsylvania Üniversitesi’ne ait olduğu görülmektedir.

“Modifiye edilmiş nükleosidleri içeren RNA ve kullanım yöntemleri” başlıklı patentin buluşçuları Pennsylvania Üniversitesi’nden Dr. Katalin Karikó ve Prof.Drew Weissman’dır. Söz konusu patentte, buluş konusu psödoüridin sayesinde bir canlıda bağışıklık sistemini tetiklemeksizin, mRNA’nın hücre içine girebildiği ve amino asit sentezi kapasitesinin artırıldığı açıklanmıştır. [10]

mRNA aşıların temeli sayılan söz konusu buluş sayesinde Karikó ve Weissman’in Nobel Ödülü’ne aday gösterileceğini belirten yayınlar mevcuttur. [11]

US8278036 BB için A.B.D. Patent ve Marka Ofisi (USPTO) veritabanı incelendiğinde, patent sahibi olan Pennsylvania Üniversitesi ile Amerika Birleşik Devletleri Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı arasında imzalanan “Confirmatory License” belgesine rastlanılmıştır. Bu lisans, federal olarak finanse edilen projelerde Bayh-Dole yasası kapsamında kalan buluşlarda, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) ve ABD Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı’na (HHS) münhasır olmayan, devredilemeyen, geri alınamayan, bedelinin önceden ödendiği kabulü ile buluşun bedelsiz kullanımını içeren ve devletin patentli teknolojiyi federal amaçlar için kullanabilmesine imkan veren bir lisanstır. [12]

US8748089 BB- EP3112467B1- TR201804673 T4 nolu patent belgesi:

12.07.2010 başvuru tarihli “Hücrelerin yeniden programlanması için saflaştırılmış modifiye RNA içeren RNA preparasyonları” başlıklı patent belgesinde Karikó ve Weissman da buluşçular arasında yer almaktadır. [13]

TÜRKPATENT veritabanı incelendiğinde Türkiye’de TR2018/04673 tescil numaralı söz konusu patentin mülkiyeti Pennsylvania Üniversitesi’ne aittir. USPTO kayıtları incelendiğinde ise A.B.D. Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı (HHS)’nın “Confirmatory License” hakkını sicile kaydettirdiği anlaşılmıştır. [14]

Covid-19 aşılarını kapsayan patent ağları ile ilgili yapılan bir çalışmada, araştırmacılar A.B.D. Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu (SEC) başvuruları incelenmiş ve 2017’de Pennsylvania Üniversitesi’nin patentlerini mRNA RiboTherapeutics’e münhasıran lisansladığı ve bu şirketin de kendi alt şirketi olan CellScript’e alt lisans verildiği bildirilmiştir. Moderna ve BioNTech’in borsaya izahnamelerini inceleyen araştırmacılar, Moderna ve BioNTech’in patentli teknolojiyi kullanabilmek için CellScript ile lisans anlaşması yaptıklarını açıklamışlardır. [15]

DNA gibi dayanıklı bir yapıya sahip olmayan mRNA’yı aşının üretimi, dağıtımı ve hedef hücreye erişimi süresince nasıl stabil tutacağız?

mRNA’nın kırılgan yapısından kaynaklı, mRNA’nın bozulmasının önlenmesi ve aşıdaki mRNA’yı hücrelere iletme işlevine sahip lipid nanopartiküllerin (LNP) Moderna ve BioNTech aşılarında kullanıldığı belirtilmektedir [16].

Lipid nanopartiküllerin (LNP) genetik materyaller ile kullanımı ile ilgili ilk patent başvurularının bazılarında British Columbia Üniversitesi ile Arbutus isimli biyoteknoloji firmasının ortak başvuru sahibi olarak yer aldığı gözlenmiştir. [15], [17]

EP2279254B1/ TR 201712994 T4 nolu patent belgesi:

15/04/2009 başvuru tarihli Arbutus’a (Protiva Biotherapeutics) ait patent belgesinde sistemik uygulama için bir kapsüllenmiş nükleik asit içeren bir gen ulaştırma sistemi açıklanmaktadır.

Buluş, genetik materyali içeren bileşimi dokulara ulaştırmak için, diğer bileşenler ile etkileşime girmeyen, yüksek ölçüde stabil partiküller sunmaktadır. Patent belgesinde açıklanan partikül aynı zamanda, istenen bir nükleik asidin hücre içine ulaştırılmasını kolaylaştırmak için hedef hücrelerle kolayca etkileşime girebilecek formda düzenlenmektedir. [18]

Arbutus’un lipit-nanopartikülleri (LNP) içeren patentleri, mRNA’yı sarmalayarak, mRNA’yı bağışıklık sisteminin saldırılarından korur ve aynı zamanda bu özel lipitler hedef hücrelerin mRNA moleküllerini protein sentezi sonrası kolayca sindirmesine imkan verir. Arbutus’un portföyünde RNA iletimi için lipozomal reaktiflerin etkisiz olduğu durumlarda tercih edilebilen, lipozomal olmayan reaktifleri açıkladığı US 9404127 B2 nolu Amerikan patenti de yer almaktadır. [19]

Patent ağları ile ilgili yapılan ve yukarıda atıf yapılan çalışmada A.B.D. Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu (SEC) dosyaları incelenmiş ve lipid nanopartikül patentleri için British Columbia Üniversitesi’nin Arbutus’a lisans verdiği belirtilmiştir. Aynı makalede 2012 yılında Arbutus’un nükleik asitlerin iletimi ile ilgili bir dizi patenti Acuitas Therapeutics’e lisanslandığı, Acuitas’ın da Moderna’ya bir alt lisans verdiği, ancak 2016’da Arbutus’un Acuitas’ın Moderna’ya yönelik alt lisansının iptali için yargısal süreçlere başvurduğu belirtilmiştir. [15]

Moderna firması, Arbutus’un EP 2279254 B1 nolu Avrupa patentine, söz konusu patentin aile üyesi olan US 8058069 B2, US 9364435 B2 nolu patentlere ve US 9404127 B2 nolu patente karşı patentlenebilirlik kriterlerini karşılamamaktan bahisle itiraz süreçleri başlatmıştır. [20] Özellikle US 8058069 B2 ve US 9364435 B2 patentleri incelendiğinde, koruma kapsamlarının oldukça geniş olduğu, nükleik asit içeren lipit nanopartiküllerin bu kapsamda kaldığı anlaşılmaktadır.

Moderna yetkilileri, Arbutus’un patentlerinin kendi teknolojileri için engel teşkil etmediklerini belirtmiştir. Bununla birlikte 2018 tarihli bir haberde, Moderna’nın Arbutus’un patentlerine karşı design-around (Patent hukuku kapsamında korunan bir ürünün, patentin haklarını ihlal etmeksizin alternatifini geliştirmek) yapmış olabileceği ve olası bir ihlal durumu ile karşılaşmamak için Arbutus’un ilgili patentlerinin geçersiz kılınması amacıyla EPO ve USPTO nezninde prosedürel adımların atıldığı vurgulanmıştır. [20]

mRNA aşılarındaki arz sıkıntısının sebepleri ne olabilir?

mRNA aşılarında gözlenen arz sıkıntısının temel sebeplerinden biri lipid nanopartiküller (LNP) olduğu sıklıkla dile getiriliyor. LNP’nin ilaç iletimi mekanizmasında kullanımı ilk olarak A.B.D. Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından üç yıl önce ATTR (hATTR) amiloidoz tedavisinin bir parçası olarak onaylanmıştır. Ancak dünya çapında yaklaşık 50.000 kişinin bu ilacı kullandığı düşünülürse, lipid nanopartikülleri kapsayan tedarik zincirinin, yeni bir aşı türü için gereken LNP miktarı karşısında yetersiz kalması olasıdır. [21]

mRNA’nın hücreye girişini kolaylaştıran iyonize edilebilir katyonik lipidleri üreten Precision Nanosystems’in işletme sorumlusu Padma Kodukula’ya göre bu iyonize edilebilir katyonik lipidleri, bir insana enjekte edecek saflıkta ve yaklaşık yirmi adım ihtiva eden karmaşık bir süreç sonucunda sentetik olarak üretmek oldukça zor. [21] Aşı arzını sınırlayan adımlardan biri olan LNP üretiminin az sayıda tesiste gerçekleştiği ve üretim artışı için gereken tesis iyileştirmelerinin de ayları bulabileceği belirtiliyor. Bioentech ile lipid nanopartikül patentlerini kapsadığı düşünülen bir lisans anlaşması imzalayan Acuitas Therapeutics firması “Nispeten küçük miktarlarda mRNA birçok insanı aşılamak için yeterli ama, lipid nanopartikülün bileşenlerinden biri olan olan iyonlaşabilir katyonik sıvı üretiminin talebi karşılayacak düzeyde olmaması mRNA tabanlı aşı üretiminin hız sınırlayıcı basamaklarından biri’ olduğunu belirtiyor [21].

Öte yandan Johnson&Johnson’ın geliştirmiş olduğu aşı ve Oxford/AstraZeneca aşısı, DNA’nın hücrelere iletimi için lipid nanopartiküllere ihtiyaç duymuyor. Daha önce bahsettiğim gibi bu aşılar, spike proteini kodlayan DNA’yı hücrelere iletmek için modifiye adenovirüsü kullanıyorlar ve bu sebeple LNP arzında yaşanan sıkıntıların, bu aşıların üretim miktarlarına bir etkisi bulunmuyor.

Moderna’nın mRNA-1273 aşısını kapsayan patentleri için pandemi süresince bir ihlal davası açmayacağı yönündeki beyanı

Moderna, Ekim 2020’de Covid-19 aşı üretiminde yararlanılacak patentlerin numaralarını da vererek (US 10703789, US 10702600, US 10577403, US 10442756, US 10266485, US 10064959, US 9868692) pandemi süresince patent ihlali davası açmayacağını belirtti. [22]

Bununla birlikte, bir aşının veya ilacın geliştirilmesi için kullanılan temel teknolojilerin patentle korunması tercih edilirken, aşının/ilacın ticarileşebilmesi için gereken üretim yöntemlerinin ticari sır olarak veya know-how’lar kapsamında tutulması sık başvurulan bir yoldur. Bu durum, Moderna’nın patent numaralarını internet sitesinde yayımlamasına rağmen, başka firmaların neden hala mRNA 1273 aşısını üretemediği sorusunun cevaplardan birine karşılık gelmektedir.

Öte yandan Moderna’nın patent numaralarını yayımlanmasında; A.B.D. Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) Direktörü’nün “Moderna’nın koronavirüs aşısının arkasındaki fikri mülkiyet sürecinde NIH’ın belirli bir payı olduğunu belirtmesi”, daha önce NIH ve Moderna arasında imzalanmış olan bir aşı geliştirme anlaşmasının 13.01.2020 tarihinde güncellenmiş olması, Moderna ile Arbutus arasında uzun süredir devam eden ve lipid nanopartikül patentlerini kapsayan fikri mülkiyet uyuşmazlıklarının da etkili olduğu belirtiliyor. [23]

Biolyse Pharma’nın Yapmış Olduğu Zorunlu Lisans Talebi

Patent haklarından feragat etmenin konuşulduğu bugünlerde, Biolyse Pharma isimli bir Kanada firması az gelişmiş ülkelere aşı göndermek amacıyla 11 Mart 2021’de Johnson & Johnson’dan koronavirüs aşı üretimi için lisans talebinde bulunduğunu açıkladı. Devamında ise Johnson & Johnson’dan olumlu bir yanıt alamadığını, bu yüzden Kanada’nın yetkili otoritelerine zorunlu lisans talebinde bulunacaklarını ifade etti. [24] Kanada patent mevzuatında, Biolyse Pharma’nın aşı üretimi için Johnson & Johnson’dan lisans talep ettiğini gösteren belgelerin sunulması, Johnson & Johnson gönüllü lisans vermeyi kabul etmemesi ve zorunlu lisans talep edilen farmasötik ürünün Kanada içerisinde üretilerek, diğer ülkelere ihraç edilebilmesi için onaylanmış farmasötik ürünler listesinde yer alması gerekliliği gibi çeşitli prosedürel adımlar bulunmaktadı.r [24] Biolyse firmasının, jenerik aşı üretebilmek amacıyla yapmış olduğu zorunlu lisans talebinin izleyeceği süreci fikri mülkiyet alanında çalışan bizler merakla takip ediyor olacağız.

Hem tedarik zincirinde lipit nanopartikül arzında yaşanan sıkıntılardan, hem de üretim teknolojisindeki unsurlardan kaynaklı olarak, mRNA tabanlı aşılar için yakın zamanda zorunlu lisans temelli bir ‘jenerik aşı’ üretimi pek olası olmasa da, aşı arzını dengelemek için DNA tabanlı aşılar özelinde benzer bir lisans talebinin Oxford/AstraZeneca tarafından geliştirilen aşılar için de sunulması beklenen bir durumdur.

“İki iyidir, ama altı daha da iyidir”

Yazının yukarıda yer alan bölümlerinde, A.B.D. Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı’na ait US10960070 (B2) nolu patentten bahsetmiş ve söz konusu patentin koronavirüsün spike proteinini prefüzyon yapısında stabilize ettiğini, antijenik olarak tercih edilen yüzeyleri açığa çıkardığını ve iki prolin (2P olarak da bilinir) mutasyonu sayesinde aşının etkinliğini artırdığını açıklamıştım. 2P’nin buluşçularından Jason McLellan ve arkadaşlarının Teksas Üniversitesi’nde yapmış oldukları çalışmalar sonucunda, dört Prolini daha spike proteine bağlamanın yollarını buldular ve mevcut aşılardan daha etkili olabilecek yeni bir aşıya zemin hazırladılar. “İki prolin iyidir, ama altı prolin daha iyidir” diyerek yeni buluşlarına HexaPro (Altı Prolin) adını verdiler ve HexaPro’nun ısıya ve kimyasallara daha dirençli bir form olduğu vurguladılar. [25]

Teksas Üniversitesi, HexaPro için patent başvurusu yaparak, kamu kaynaklarınca fonlanan buluşu patentle korumayı tercih etmiş, böylece gelişmiş ülkelerde faaliyet gösteren şirketlerin HexaPro’yu kullanmak istemeleri durumunda Teksas Üniversitesi’nden lisans alma zorunluluğunu getirmiştir.

Öte yandan Teksas Üniversitesi’nin, düşük ve orta gelirli ülkelerde bulunan seksen tane şirket ve laboratuvara, HexaPro buluşunu kullanabilmeleri için bedelsiz lisans verildiği açıklandı. [25]

NDV-HXP-S Aşısı ve Sürdürülebilir Aşı Erişimi

Orta ve düşük gelirli ülkelerin koronavirüs aşısına erişimlerinin, sürdürülebilir bir şekilde sağlanmasının yakın gelecekteki yolu, bu ülkelerin yerleşik teknolojileriyle üretilebilecekleri bir aşının geliştirilmesidir. Birçok ülkenin grip virüslerinin tavuk yumurtasına enjekte edilmesiyle aşı üretimi yapan fabrikaları mevcut.

New York’ta, Icahn Tıp Okulu’ndaki bir grup araştırmacı, ‘Newcastle hastalığı virüsü’ adı verilen bir kuş virüsünü kullanarak, az gelişmiş ülkelerde üretebilecek bir aşıyı -McLellan’ın HexaPro’sunun da katkısıyla- tasarladılar: NDV-HXP-S aşısı. [25] Aşının Faz II çalışmalarının Tayland’da başlamış olması, Vietnam ve Brezilya’da bu aşının ruhsatlandırılması için gerekli klinik çalışmaların yapılıyor olması ve aşıyı geliştiren New York Icahn Tıp Okulu’nun, NDV-HXP-S aşısının burun içi sprey olarak kullanımı amacıyla Meksikalı aşı üreticisi Avi-Mex’a lisans verdiğini açıklaması oldukça sevindiricidir. [26]

Sonuç

mRNA aşılarının üretilebilmesi için gereken teknoloji transferi, transfer edilen teknolojiyi kullanabilecek personelin kalifikasyonu için gereken zamanı ve tedarik zincirindeki arz sıkıntıları dikkate alındığında, zorunlu lisans uygulaması aşı ihtiyacına –kısa vadede- gidermeyecektir. Bununla birlikte DNA tabanlı aşıların veya inaktif aşı teknolojisinin birçok ülke tarafından halihazırda kullanılıyor olması sebebiyle jenerik aşı üretimi taleplerinin konusu olmaya aday görünüyor.

Özellikle NDV-HXP-S aşısı özelinde, az/orta gelişmiş ülkelere sağlanan bedelsiz lisanslar ve aşı arzını dengeleyebilecek ölçekte üretim imkanı sunulması, pandemi koşullarında aşı arzını dengeleyebilecek uygulanabilir bir çözüm olarak karşımıza çıkıyor.

SARS-CoV-2 aşıları için kullanılan üç temel teknolojinin çekirdek patentleri kamu otoritelerinde ve üniversitelerin mülkiyetinde yer almaktadır. Örneğin US10960070 (B2) / EP3532095 (A1) ve US8278036 BB / EP2578685B1 patenleri A.B.D. Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı ve Pennsylvania Üniversitesi’nin mülkiyetindedir. Moderna ve Bioentech’in A.B.D. Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu’na (SEC) sunulan bilgilendirmelerinde, bu teknolojiler için lisans anlaşmaları yaptıkları ve lisans ücretleri ödedikleri anlaşılıyor. [27]

Pennsylvania Üniversitesi’ne ait US8278036 BB nolu patentin, sadece koronavirüs aşıları için değil, mRNA tabanlı aşı/ilaç geliştirmelerinin hemen hepsinde kullanılacağı düşünülürse, Pennsylvania Üniversitesi’nin uzun yıllar boyunca söz konusu patentten gelir elde edeceği aşikardır.

Üniversitelerin ve kamu kurumlarının, kamu kaynaklarını kullanarak yaptıkları teknik geliştirmeleri sadece makalelere değil, aynı zamanda patent başvurularına da konu etmeleri, bu teknolojiyi kullanan şirketlerle lisans anlaşmaları yapmalarının ve bu buluş için kamunun üstlendiği mali yükü, buluşu kullanan aktörlere bölüştürmenin önünü açıyor.

Tesla ile başlayan yazıyı Mead’e atfedilen bir anlatıyla bitirelim:

Antropolog Margaret Mead’e uygarlığın ilk işareti nedir diye sormuşlar;
“Kırılıp iyileşmiş bir kaval kemiğidir” demiş Mead ve devam etmiş:
“Doğada hiçbir hayvan, kırık kemiği iyileşene kadar hayatta kalamaz. İyileşmiş kemik demek, birisi o insanın bacağını sarmış, onu güvenli bir yere taşımış, iyileşene kadar da ona bakmış demektir. Zor zamanında birisine yardım edilmesiyle başlar uygarlık.”

Özden BİLGİÇ

Haziran 2021

e.ozdenbilgic@gmail.com